يحدث تليف الكبد لأسباب عدة أهمها:
* أمراض وأورام الدم كالإصابة بسرطان الدم واليمفوما.
* التهاب الكبد الفيروسي وخاصة النوعين بي وسي
* الإصابة بأنواع عدة من الالحمى مثل الحمى التيفية، والسل الدخني، وداء الأميبات الكبدي، والبلهارسيا، وخراج الكبد، والملاريا.
* انسداد الأوردة الكبدية وعدم وصول الدم إلى الكبد كماهي الحال في متلازمة باد-كياري، وقصور القلب.
* تجمع الدهون على الكبد (مرض الكبد الدهني غير الناجم عن شرب الكحوليات)
* أورام الكبد والأورام الوعائية، وكيسات الكبد.
* المخدرات والسموم وشرب الكحول
* التليف الكيسي
* تراكم النحاس أو تراكم الحديد
* اضطرابات الكبد الناجمة عن أمراض المناعة الذاتية
*اضطرابات في عمليات الأيض والتخزين (مثلاضطراب اختزان الغلايكوجين)
* تشمع القناة الصفراوية