الأسباب التي تؤدي إلى الإصابة بمتلازمة كوشينج تشمل:
- تناول أدوية الكورتيكوستيرويد بجرعات عالية ولفترات طويلة من الزمن لان لهذه الأدوية تأثير مماثل للكورتيزول الذي يفرزه الجسم.
- فرط إنتاج الجسم للكورتيزول أو الهرمون الموجه لقشرة الكظر ACTH ويشمل الحالات التالية:
- ورم الغدة النخامية الحميد الذي يؤدي إلى إفراز هرمون ال ACTH.
- الورم المفرز للACTH وهو ورم خارج الغدة النخامية (في أعضاء اخرى من الجسم) وأشهر مثال هو سرطان الرئة والذي يقوم بإفراز هذا الهرمون.
- مرض الغدة الكظرية الأولي والذي يتم فيه إفراز الكورتيزول دون تأثير ال ACTH.