يحدث الالتهاب الرئوي الخلالي نتيجة الإصابة بعدوى البكتيريا والفيروسات والفطريات، ويمكن أن يؤدي التعرض المنتظم للمهيجات التي تستنشق أثناء العمل أو أثناء أداء بعض المهام إلى حدوث هذا المرض، ومن الأمثلة على ذهه المهيجات:
- الحرير الصخري
- غبار السيليكا
- التلك
- غبار الفحم ، أو غبار المعادن المختلفة الأخرى
- الحبوب الغبار من الزراعة
- بروتينات الطيور
- الأدوية مثل النيتروفورانتوين ، الأميودارون ، البليوميسين.
يمكن لأي شخص أن يصاب بمرض الرئة الخلالي، حيث يصاب كل من الرجال والنساء من أي عمر على حد سواه، و يعد مرض الرئة الخلالي أكثر شيوعًا لدى الأشخاص المصابين بمرض المناعة الذاتية ، بما في ذلك الذئبة والتهاب المفاصل الروماتويدي وتصلب الجلد.