لا يوجد سبب واضح لظهور مرض والدنسستروم Waldenstrom macroglobulinemia إلا أنه في الغالب يكون السبب وراثي متعلق بالجينات فيحدث نتيجة حدوث طفرة في جين مسؤول عن انتاج خلايا الدم البيضاء غير الطبيعية، وهذه الطفرة تجعل الخلية تنقسم بشكل سريع.
وبالتالي تتراكم تلك الخلايا غير الطبيعية والتي تكون غالبا سرطانية وهي ماتعرف بخلايا والدنسستروم، والتي تنتج بوجودها في الجسم أجسام مضادة غير طبيعية لا يستخدمها الجسم.