على الرغم من أن أسباب الصداع النصفي غير مفهومة تمامًا ، لكن يبدو أن العوامل الوراثية والعوامل البيئية تلعب دورًا.
معظم التفسيرات تفضي إلى أن هناك تغييرات في جذع الدماغ وتفاعلاته مع العصب ثلاثي التوائم ( trigeminal nerve )، وهو المسار الرئيسي للألم في الدماغ، وهذا بدوره قد يتسبب بحدوث خلل في النواقل العصبية في المخ - بما في ذلك السيروتونين "والذي يساهم بدوره بعملية تنظيم الألم في الجهاز العصبي".
بنصب اهتمام الباحثين في هذا المجال على إجراء المزيد من الأبحاث لمعرفة دور السيروتونين في الصداع النصفي.