يرجع الاختلاف في فصائل الدم بين الناس إلى وجود أو غياب مواد معينة على جدران خلايا الدم الحمراء، تسمى بمولدات الضد (بالإنجليزية: Antigens). ويتوافق وجود هذه المواد مع احتواء بلازما الدم على أجسام مضادة لمولدات الضد الأخرى. وبناء على ذلك، هنالك أربع فصائل دم رئيسية وهي:
- فصيلة الدم A: تملك الخلايا مولدات الضد A، إضافة إلى أجسام مضادة لB.
- فصيلة الدم B: تملك الخلايا مولدات الضد B، مع وجود أجسام مضادة لA.
- فصيلة الدم O: لا تملك خلايا الدم الحمراء أية مولدات ضد، ولكن البلازما تحتوي على أجسام مضادة لA وB.
- فصيلة الدم AB: تملك الخلايا مولدات الضد لA وB معاً، ولا تحتوي البلازما على أية أجسام مضادة.
إضافة إلى ذلك، يتم تحديد فصيلة الدم وفق وجود أو عدم وجود مولد ضد آخر على أسطح خلايا الدم الحمراء، يسمى بعامل البندر، أو الريزوس (بالإنجليزية: Rhesus factor). ففي حال وجوده تكون فصيلة الدم موجبة، وبغيابه تكون سالبة.